Hvit-fiber systemer og hvit substans: Nevrologiske og nevropsykologiske aspekter
Innledning:
Utvikling av moderne avbildningsteknologier som PET, MRI og CT har medført forbedret mulighet til gjennom direkte visuell inspeksjon å diagnostisere endringer i sentralnervesystemet som man tidligere ikke kunne diagnostisere. Tidligere kjente man til ulike diffuse periventrikkulære eller subcorticale hvitsubstans-lesjoner. Man relaterte disse til ulike årsaker, slik som demyeliniserende sykdommer, peri-infektiøs encephalimyelitt, leukodystrofier, radiasjons-necrosis, progressiv multifokal leukoencephalophati, eller Binswangers sykdom (subcortical arterisclerotisk encephalopathi) forbundet med hypertensjon. En annen patologisk enhet som man har tilskrevet hypertensjon er multipple lakunære slag ved det som omtales som ‘etat lacunaire’.
CT: Ved å nytte denne teknologien kan man detektere såkalte hypodense områder i mindre grad enn ved MRI. En mildere PH i MRI er ofte forbundet med et normalt CT-scan, og selv når CT-bildet viser hypodensitet (som Hachinski et.al. kaller leukoaraiosis), så er MRI hyperintensiteten større.
De intense hvit-substans signalene fra ventriklene på MRI bilder kan ha liten sammenheng med de irregulære hvit-substans hypodensitetene som man kan se ved CT-scanning.
Leuko-Araiosis,Uindentifiserte Lyse Objekter (UBO’er), WML, PH – osv..
Teknologiske fremskritt som medfører økende sensitive avbildninger av hjernen; dette skaper nye diagnostiske problemstillinger som om og i hvilken grad hvit-substans endringer sett på CT og MRI er assosierte med kliniske symptomer og tegn. Det finnes mange ulike betegnelser for slike hvitsubstans-forandringer:
Leuko-Araiosis,Uindentifiserte Lyse Objekter (UBO’er), WML, PH
Hachinski, Potter og Merskey (1987) – i en serie på fem artikler – drøfter problemstillinger som reises i litteraturen og som omhandler dype hvitsubstans-endringer i hjernen; om de er assosierte med kognitive forstyrrelser og til en viss grad – vaskulære sykdommer. De ser også på mulige årsaker til hvitsubstans-endringer. De peker på at det finnes en sterk positiv korrelasjon mellom historie med slag og dype hvitsubstans-endringer.
Mange ulike årsaker kan underligge hvitsubstans-endringer. Forskerne hevder at det er behov for en nøytral term som er eksakt nok til å definere hvitsubstans endringer; og en presis klinisk og imaging beskrivelse. Fellesnevneren for hvitsubstans endringer hos eldre eller demente pasienter er minsket densitet eller tetthet på CT eller endringer i signal-intensiteter på MRI. Forskerne foreslår betegnelsen ‘leuko-araiosis’ som betyr en minskning av tettheten i representasjonen av hvit substans, dvs. en tynning av cerebral hvit substans.
Leuko – hvit , står for hvit substans i hjernen – og Araios – mindre tetthet, spredt. – Osis; betegner en prosess.
MRI-teknologien har stor betydning for økt presisjon i slik diagnostisering av hvitsubstans-endringer. Man snakker faktisk om en rekke nye fenomener som klinisk og patologisk sett ikke kan forklares særlig godt. Klassifisering og skåring av hvitsubstans-hyperintensiteter på MRI har vært tildels vilkårlig. Sikker klassifisering kan være problematisk pga. de ulike kombinasjonene av mønstre. Zimmerman et.al. har f.eks klassifisert 4 mønstre som bare delvis kan graderes patologisk.
Hyperintense områder omkring ventriklene, og hyperintense lyse flekker – som forekommer uten klare klniske korrelater (Kertesz et.al 1988). Endringer i hvit substans, hvit substans abnormaliteter – hvit substans hyperintensiteter – forkortet til WMH.
Et annet fenomen er ‘Uidentifiserte lyse objekter‘ – UBO’er (Kertesz et.al 1988):
UBO’er opptrer både subcorticalt og corticalt, og sjeldnere periventrikulært; de er færre – og sees også i basalgangliene og cortex – UBO’er kan finnes hos pas. som er yngre enn 40 år.
Slike hvitsubstans-endringer er fenomener hvis forekomst øker med aldring. Likeens ved patologier som slag og blødninger. Hypertensjon er også en signifikant risikofaktor for slike funn. Den kliniske og patologiske betydningen til slike funn – en mulig sammenheng med Binswangers sykdom. Man har også omtalt slike funn som en subklinisk form for ischemisk leukoencephalopathi. Som regel er det snakk om klinisk stille lesjoner – dvs. de opptrer hos klinisk asymptomatiske individer.
Kertesz et.al (1988) har bare funnet omfattende hyperintensiteter hos patologiske kasus.
Hvitfiber-lesjoner i den normale aldringsprosessen og alders-relaterte syndromer
Deteksjon av PH’er er klart relatert til alder. Aldring er forbundet med endringer i hvitsubstans uttrykkene på CT og MRI. Slike CT/MR-hyperintensiteter har vært beskrevet hos 7-30 % av normale eldre personer. Mange har derfor hevdet at slike PH-funn har begrenset betydning i den kliniske vurderingen av pasienter. Noen undersøkelser hevder at en viss grad av PH er tilstede hos de fleste pasientene, uavhengig av diagnose. Det hevdes også at slike funn hos opptil 20-30 % hos friske eldre subjekter også kan representere et tidlig stadium av asymptomatisk ischemisk hvitsubstans-sykdom.
Nevrokognitive aspekter
Det foreligger etterhvert en omfattende litteratur om hvitsubstans-abnormaliteter hos eldre mennesker. Forskningen har forsøkt å klargjøre deres kliniske betydning ved å avdekke om det finnes kognitive og nevropsykologiske korrelater til slike hvitfiber-lesjoner (WML= white matter lesions) hos normale eldre personer. Litteraturen om cerebrale sykdommer som involverer primært hvit substans – man forventer subtile tilbakeganger i spesifikke frontallapps- og subcorticale evner. Forekomst av hvitsubstans-lesjoner detekteres ved hyperintensitet på MRI og lyse områder på CT – MRI-detekterte WML’er: > 10 cm – forekommer hos 6 % av normale eldre subjekter – dette ligger over en kritisk lesjonsgrense som fører med seg subtile og økende forstyrrelser i grunnleggende oppmerksomhets -og selekterte frontale tester.
Hos noen er det snakk om små infarkter. Hos andre er det snakk om akkumulering av væske nært opptil hypertensive årer. Det er slike endringer som Hachinski et.at – (1987) omtaler som leukoaraiosis – tynning av cerebral hvit substans.
Det finnes en slående korrelasjon mellom WMH og aldring – aldersrelaterte årsaksforhold til forekomsten av MRI hvitsubstans foki – aldersrelaterte endringer i blodårer -svekket gjennomtrengelighet til små-åre vegger med økende alder – underernæring av nærliggende vev kan resultere i fokal demyelinisering – det vanligste underlaget for WMH i hjernen til eldre individer (atrofisk perivaskulær demyelinisering). Man har også hevdet at perforerende årer fra overflate-cerebrale arterier blir ‘ende’-arterier i det periventrikkulære området. Minsket cerebral blodgjennomstrømning i økt alder antaes å være assosiert med strukturelle endringer i denne regionen. Kronisk nedsatt perfusjon (gjennomstrømning) av disse periventrikkulære ‘endesoner’ kan forårsake ischemisk demyelinisering og makroinfarktering. Amyloide endringer forekommer hypig i disse områdene.
Vevs-ødem assosiert med hypoxemia kan være den primære årsaken til demyelinisering og mikrovaskulære endringer. Et stort mangfold av histologisk identifiserbare årsaker til hvitsubstans-lesjoner. Kertesz antar at det antagelig kan være tre mekanismer for PH:
reversert væske-strøm som i hydrocephalus,
økt mengde av periventrikulær og hvitsubstans-væske som følge av vaskulær sykdom.
Men Kertesz et.al. (1988) påpeker at PH-funnene ikke utelukkende kan skyldes selve aldringen, fordi mange eldre subjekter ikke har noen PH’er eller subcorticale hyperintensiteter – selv om aldersfaktoren uten tvil er en viktig faktor så innebærer dette funnet at slike manifestasjoner ikke enkelt og greitt kan tilskrives aldring.
Sammenhengen mellom hvitsubstans-endringer og kognitiv fungering hos normale personer – motstridende funn. Rao et al (1989) finner ingen sammenheng mellom leukoaraiosis og kognitiv svekkelse. Disse forskerne fant at 20 % av normale subjekter i 40-årene har hvitsubstans-forandringer. Subjekter med og uten hvitsubstans-endringer presterte likt på nevropsykologiske tester.
Mesulam tror at WML’er utgjør multifokale partielle lesjoner. Hver for seg er de ikke alvorlige nok til å forårsake forstyrrelser i spesifikke kognitive domener, men de kan kollektivt sabotere frontallappenes integrasjon av nevrale nettverk for kompleks atferdsmessig og mental fungering. Man antar at svekkelse i frontalsystem-evner hos normale eldre kan forbindes med WML’ers antall og utbredelse, og at denne prosessen kan betraktes som et tidlig stadium i fremkomsten av et subcorticalt demens/frontalsystem-defekt. MID – 95 % har WML.
Cerebrovasculære sykdommer og hvit substanslesjoner
Utover alder er det også snakk om cerebrovaskulære risikofaktorer – som sammen med andre forhold utgjør en ugunstig faktor i tillegg. Man gjør slike funn hos 28-80 % av slagpasienter, dvs. at slagpasienter viser mere utbredte hvitsubstans-skader enn normale personer. Slike funn gjøres hos 44 % hos diabetes-pasienter, og Kertesz et-al. (1988) understreker særlig den høye forekomsten av diabetes mellitus hos individer med PH’er i sin populasjon.
PH’er forekommer 47,5 % hos hjerneslagpasienter. VD – subcorticale varianter – (BD) – markør for denne typen subcortical patologi – språklig tilbakegang forekommer tidlig og tap av forståelse
hvitsubstans-endringer antaes å være mere karakteristiske for vaskulær sykdom
Arteriosclerosis har vært antatt som den mest sannsynlige årsaken til WMH
risikofaktorer – jo flere, jo mere WMH
hypertensjon som viktig risikofaktor
Alzheimer og hvitsubstans-lesjoner
De synes også å kunne være implisert i demens – hos demente pas. korrelerer forekomst av WMH med økende grad av demens. Moderat til alvorlig grad av HP synes å være forbundet med demens på en klinisk relevant måte – men det finnes unntak
En av de mest interessante problemstillingene er sammenhengen mellom WMH og AD – 41 % av AD-pasienter har HP. En finner mere språkforandringer hos pasienter med PH enn uten PH i den tidlige demens-populasjonen. AD kjennetegnes av cerebral atrofi med cortical og subcortical gråsubstans-endringer – amyloid angiopati kan forekomme i opptil 89 % hos pasienter med AD. Amyloid-svekkete årer kan bli mere utsatte for de skadelige effektene av hypertensjon og ateriosclerosis og til ekstremer i blodtrykk. Kumulative mikroinfarkter og mikroblødninger kan aksellerere og komplisere endringene i AD. Sammenhengen med Alzheimer – de finner en assosiasjon mellom hvit-substans endringer og mental svekkelse, og med motoriske og refleks endringer – til tross for motstridende funn i litteraturen hevder disse forfatterne en definitiv effekt av dype hvitsubstans endringer i forårsaking av intellektuell svekkelse. Hos pasientert med fremskreden demens kan effekten av hvitsubstans endirnger bli overskygget av andre demens-prosesser, som er uavhengig av hvitsubstans endringene eller knyttet til dem. De mener at det finnes indikasjoner på at hvitsubstans endringer er mest fremtredende hos pasienter som har kommet forbi stadiet med svært tidlig demens ii i en markert mild eller moderat alvorlig tilstand. Lesjonene synes slik å være forholdsvis viktige i etableringen og progresjonen av Alzheimer’s sykdom i dens midtre stadier.
Lopez (1992) finner ikke økt kognitive og psykiatriske symptomer hos Alzheimer-pas. med WMH – men økt forekomst av cerebrovaskulær sykdom.
Hukommelsestester: signifikant svakere prestering hos AD-pasienter uten HP – logisk hukommelsestest og utsatt hukommelse særlig svak. WMS/hukommelsestest på MDRS – nyttige for å skjelne mellom pas. med og uten hvitsubstans involvering
VD og AD kan samforekomme
AD med vaskulær patologi
MID -skrittvis utvikling, og fokale tegn
hvitsubstans-abnormaliteter – grad og mønstre av – sammenheng med kognitiv fungering hos demens-pasienter
13 % HP-forekomst i normalgruppe
majoriteten av VD-pasienter
nevronal system-forstyrrelse (PD)
diskonneksjoner av språksystemet
tilstrekkelig klinisk informasjon i tidlig utredning av demens – for å skjelne mellom ulike subgrupper av demens med ulike mulige patologier
Hvitsubstans-sykdom og Multippel sclerose
MS-pasienter: med hvitsubstans-lesjoner viser typisk tilbakegang i informasjonsbehandlingstempo og ‘frontalsystem-evner’ – slik som begrepsmessig resonnering -samt hukommelsesvansker.
Binswangers sykdom
Demens av Binswanger-typen – betegner en demensprosess som man antar er forbundet med hypertensiv cerebrovaskulær sykdom. Betegner et vidt spekter av sykdom – ischemisk periventrikkulær leukoencephalopathi – demens med fokale svikt, frontallappstegn, pseudobulbar lammelse, og gangvnasker med eller uten inkontinens – mulig demens av Binswanger-typen. Periventrikkulære hvit substans hypointensiteter på CT og hyperintensiteter på MR – har vært betraktet som uttrykk for BD av mange forskere.
Binswanger beskrev opprinnelig en tilstand forbundet med hypertensjon, med tap av myelin med gliosis, som sparte U fibre som forbinder gyri. Olszewski (1965) redefinerte tilstanden og la vekt på de assosierte lacunae og arteriolar involvering, og foreslo betegnelsen subcortical arteriosclerotisk encephalopathi.
Pas. med og uten hvitsubstans endringer kan skjelnes fra hverandre nevropsykologisk
Frontalsvikt og hvitsubstans lesjoner
I det ‘apatiske frontalsyndrom’ – ser man typisk perseverasjoner, vansker med å skifte mental innstilling, svikt i semantisk gruppering, ord-generering, svak hemning av vanemessige responser. man mener i dag at ‘frontalsystem-defekt’/subcortical demens -nettopp er kjennetegnet av langsomhet, dårlig konsentrasjon, avflatning av affekt og manglende spontanitet, samt nedsatt læringstempo og gjenkalling
Hvitsubstans-skader etter stråle/kjemisk behandling ved neoplasmer
De første rapporter om strålebehandlings-indusert cerebral necrosis – de skadelige effektene av strålebehandling har vært en sentral bekymring for fagfolk som gir CNS strålebehandling. Stråleterapi: XRT – ulike typer av neoplasmer i hjernen – mulige skadelige effekter har vært lite forstått. Rapporter om nevrologiske og nevropsykologiske komplikasjoner av XRT har vært inkonsistente og variert fra ingen endring til akutte men reversible kognitiv tilbakegang, til progressiv demens. Kognitive endringer har vært forbundet både med høye og forholdsvis lave doser av stråling. Få systematiske nevropsykologiske studier.
Man har delt strålings-effektene på hjernen inn i minst tre faser: akutte, tidlig-utsatte, sene-utsatte. Akutte effekter betraktes som forbigående og fullstendig reversible, og omfatter ofte emosjonelle endringer, og antaes å vare bare under behandlingen. Remyelinisering kan være grunnlaget for forbedret fungering hos pasientene. Hva som skjer i de to andre stadiene er mere ukjent.
De vanligste stråle-relaterte skadene er på hvit substans, særlig periventrikulær hvit substans, kjenetegnet ved koagulerings-necrosis, vaskulære endringer, ødem, og utbredt demyelinisering. Områder av hjernen som blir ernært av lange snevre årer er mer utsatt enn områder som blir ernært av korte gjennomgående arterioler. Man har antatt at det produseres en arteriosclerotisk tilstand. Andre har rapportert om leukoencephalopati med sparing av corpus callosum i alle tilfeller av hel-hjerne XRT. Andre mulige effekter er redusert cortical metabolisme, radiasjons-necrosis, og radiasjons-vasculitis.
Studier av barn har funnet hukommelses-svekkelse som den mest fremtredende svikten, fulgt av oppmerksomhets-svikt. Mild hukommelsessvekkelse for ny informasjon rapporteres som den tidligste indikasjonen på kognitiv svekkelse hos voksne som har fått hel-hjerne bestråling. Diffuse hvitsubstans-skade resulterer typisk i hukommelse, oppmerksomhet og informasjonsprosesserings-svekkelser men ingen fokale corticale forstyrrelser som språksvikt eller lignende.
Armstrong et.al (1993) – en nevroatferdsmessig modell for å studere effektene av XRT på hjernefungering. De finner redusert langtidshukommelse hos alle i en gruppe strålebehandlete pas. 1,5 mnd’er etter strålebehandling. Informasjonsprosesserings-tempoet ble raskere etterhvert som tiden gikk etter strålebehandlingen. Man tror at langtidshukommelse er svært følsom for antatte hvitsubstans endringer som man tenker er mekanismen for tidlige-utsatte effekter av XRT. Effektiviteten i langtids-hukommelse og konsolidering synes å bli forstyrret av XRT, noe man ser hos alle pasientene uavhengig av andre variasjoner i tilstand og behandlings-parametre (Armstrong et. al. 1993) Vanskene i langtidsminne besto trass bedringen man konstaterte i prosesserings-tempoet hos pasientene. Armstrongs modell for mekanismen i tidlig-utsatte effekter er subakutt demyelinisering, der man på nevroimaging finner områder av demyelinisering uker etter bestrålingen.. Den forbigående tidlig-utsatte reaksjonen har vært oppfattet som resultat av en temporær forstyrrelse av myelin-syntesen.
Peterson et.al. (1993) hevder at strålebehandling kan være særlig skadelig for pasienter med demyeliniserende sykdommer, der en kan se en raskt tilbakegang i kognitiv fungering etter slik behandling.
Hodeskader og hvitsubstans-lesjoner
Hyperintense flekker hos hodetraume-pas. er hyppigere ved tap av bevissthet, men ikke alle nevropsykologisk forstyrrete individer vil ha UBO’er. Periventrikulær halo sees også hos omtrent 50 % av pasienter med hodetraume, antagelig relatert til hydrocephalus.
Hydrocephalus og hvisubstans-lesjoner
De fleste pasienter med hydrocephalus viser en ganske omfattende periventrikulær rand. Man har observert at PH kan forsvinne med shunt-behandling.
Nevroutviklingsmessige forstyrrelser og hvitsubstans-patologi
1. Nevrofibromatose
Nevrofibromatosene er genetiske forstyrrelser som primært affiserer celleveksten i nevralt vev. Det finnes ulike former for nevrofibromatose,og variabiliteten i denne sykdommen gjør at presis klassifisering ennå ikke er mulig. Variabiliteten gjør også at det ofte ikke er mulig å forutsi forløpet hos en de enkelte pasientene. Det er betraktelig variasjon av uttrykksformene selv innen en familie. Det finnes ingen kurerende behandling for nevrofibromatose, og behandlingen består følgelig av dempning av de kliniske symptomene.
To hovedformer av nevrofirbomatose er best kjent.
Den vanligste typen omtales som NF-1 og var tidligere kjent som von Recklinghausen’s nevrofibromatose eller perifer nevrofibromatose. Dette er en autosomal dominant forstyrrelse som rammer omkring 1 av 4000 individer. Hvert barn som er født av en affisert person har en 50 % sjanse for å få NF-1, men uttrykksformene vil variere mye innen familien. Multipple hyperpigmenterte områder betegnet som ‘cafe au lait’ flekker er et kjennetegn for NF-1. Tilstanden kan ledsages av en rekke assosierte symptomer som kognitive eller psykomotoriske svikt, synsvansker, progressiv nevrologisk svikt, smerteplager, osv.. Ved spåkforstyrrelser og lærevansker vil det være nødvendig med nevropsykologisk utredning for å kartlegge vanskene slik at støtteopplegg kan gjennomføres.
Nevrofobromatose 2 eller NF-2 er tidligere kjent som bilateral akustisk nevrofibromatose eller sentral nevrofibromatose. Dette er en autosomal dominant forstyrrelse som forekommer hos omtrent 1 av 50 ooo individer. Det er vanlige med tumor-vekst på 8. kranialnerve, og både intrakraniale og intraspinale tumorer er vanlige. Hovedrisikoen er tap av hørsel og vestibulær funksjon.
2. Turner syndrom
3. Williams syndrom
4. Fragilt X
Litteraturliste
Armstrong C, Mollman MD, Corn BW, Alavi J, Grossman M. (1993) Effects of radiation therapy on adult brain behavior. neurology, 43,1961-1965
Hachinski V, Potter P, Merskey H. Leuko-Araiosis. (1987) Arch Neurol., 44,21-23.
Kertesz, A, Black SE, Tokar G, Benke T, Carr T, Nicholson L. Periventricular and subcortical hyperintensities on magnetic resonance imaging. (1988) Arch Neurol,45,404-408
Kertesz A, Polk M, Carr T. (1990) Cognition and white matter changes on magnetic resonance imaging in dementia. Arch Neurol,47,387-391
Lopez O, Becker JT, Rezek D, Weiss J, Boller F, Reynolds C, Panisset M. Neuropsychiatric correlates of cerebral white-matter radiolucencies in probable Alzheimer’s disease. (1992) Arch Neurol, 49, 828-834
National Institutes of Mental Health. Neurofibromatosis. Conference statement. (1988) Arch Neurol., 45, 575-578
Peterson K, Rosenblum MK, Powers JM, Alvord E, Walker RW, Posner JB. Effect of brain irradiation on demyelinating lesions. (1993) Neurology,43,2105-2112
Rao SM, Mittenberg W, Bernardin L, Haughton V, Leo GJ. Neuropsychological test findings in subjects with leukoaraiosis. (1989) Arch Neurol., 46, 40-44.
Scmidt R, Fazekas F, Kleinert G, Offenbacher H, Gindl K, Payer F, Freidl W, Niederkord K, Lechner H. (1992) Magnetic resonance imaging signal hyperintesities in the deep and subcortical white matter. Arch Neurol, 49, s.825-827
Meadows,AT, Massari,DJ, Fergusson,J,Gordon,J,Littman,P, Moss,K. Declines i IQ scores and cognitive dysfunctions in children with acute leukaemia treated with cranial irradition. Lancet, 1981;1:1015-1018
Flicker,C., Ferrsi,SH., Reisberg,B. Mild cognitive impairment in the elderly: predictors of dementia. Neurology 1987;37:1119-1124
La Rue A. Aging and neuropsychological assessment. New York: Plenum Press,1992
Sohlberg,MM, Mateer,CA, Stuss,DT. Contemporary approaches to the management of executive control dysfunction. J Head Trauma Rehabil 1993;8:45-58
Kaplan E, Fein D,Morris R, et.al. WAIS-R as a neuropsychological instrument.New York:The Psychological Corporation, 1991
Imaginære reiser og flytende skrivning 